1610年，亨利四世遇刺身亡，刺殺亨利四世的兇手弗朗索瓦．拉瓦拉克（François Ravaillac）來自昂古萊姆(Angouleme)。因此一般相信昂古萊姆的埃佩農公爵（Duke of Épernon, 1554-1642）參與了這場謀殺。然而審理的過程黑幕重重，拉瓦拉克堅稱他是唯一的謀劃者，而指控埃佩農公爵的證人，最終也因毀謗罪被判無期徒刑。
埃佩農公爵是天主教的捍衛者，曾受亨利三世重用，任命為海軍上將。1589年亨利三世遭暗殺後，埃佩農公爵不滿王位由亨利四世接任，曾試圖在普羅旺斯建立一個獨立的政府。在亨利四世離世第二天，瑪莉迅速接掌攝政后的位置，當時埃佩農公爵以陸軍將領的身分，掌控首都並力保所有權力的移轉，居功厥偉。
1614年，根據法律，年滿十三歲的路易十三即可掌政，但攝政后瑪莉卻無意放手。 1617年，十六歲的路易十三在親信鼓勵下，派人暗殺母后親信——首席大臣孔奇尼；其妻也遭逮捕並以施行巫術為罪名，在巴黎市政廳廣場前斬首。
魯本斯(Peter-Paul Rubens)
油畫 1622-25 , 118.1 x 96.5 cm
諾頓．西蒙博物館 (Norton Simon Museum )
路易十三藉此肅清反對勢力，攝政后瑪莉也被迫交出權力，流放至巴黎南方約二百公里的布魯瓦宮（Blois）；當時受到攝政后瑪莉拔擢，負責國防外交事務的國務卿黎胥留（Richelieu, 1585-1642），也在此次政變中遭流放至亞維農。
政變後瑪莉．梅迪奇雖被軟禁，但擁護攝政后的反動勢力仍然暗潮洶湧。
由於瑪莉的母親是神聖羅馬帝國的公主，奧地利喬安娜（Joanna of Austria），屬於哈布斯堡家族的嫡系子女，因而瑪莉背後勢力不僅是富可敵國的梅迪奇家族，還有代表哈布斯堡的神聖羅馬帝國及西班牙王國，這是一股強大的傳統天主教勢力。
瑪莉．梅迪奇攝政期間，採取與西班牙、神聖羅馬帝國親近友好的外交策略，這與亨利四世蓄意壓制哈布斯堡家族勢力，企圖稱霸歐洲的宏遠志向大相逕庭。
1619年2月，瑪莉遭軟禁兩年後，她透過埃佩農公爵的接應，逃出布魯瓦宮至法國西南方的昂古萊姆。
魯本斯(Peter-Paul Rubens)
油畫 1622-25 , 394 x 295 cm
巴黎 羅浮宮 ( Musée du Louvre )
魯本斯的《逃離布魯瓦》，就是描繪瑪莉．梅迪奇在埃佩農公爵武裝軍隊的接應保護下，逃離布盧瓦宮的場景；雖然是倉皇逃脫的夜晚，但魯本斯筆下的瑪莉仍然顯現從容大度的氣勢。
特別讓人好奇的是瑪莉身後的人物。由於身上沒有鳶尾花飾，顯然不是擬人化的「法國」。
再仔細看，從他頭盔上的獅子，我們可以大膽推測這位擬人化人物是「西班牙」，魯本斯似乎暗示了哈布斯堡家族也參與並協助這次營救瑪莉的計畫。
這個猜測並非憑空想像。魯本斯在《在西班牙邊境交換公主》中有類似的比喻。
1615年，在攝政后瑪莉的主導下，促成一樁政治雙聯姻。由法國路易十三迎娶西班牙安娜公主(Anne of Austria, 1601-1666)；同時，西班牙菲利普四世 (Philip IV of Spai, 1605-1665) 迎娶路易十三的妹妹伊麗莎白公主(Elisabeth of France, 1602-1644)。攝政后瑪莉期望藉由這樁雙聯姻來確保法國和西班牙之間和平。
魯本斯(Peter-Paul Rubens)
油畫 1622-25 , 394 x 295 cm
巴黎 羅浮宮 ( Musée du Louvre )
魯本斯描繪，兩位公主站在「法國」和「西班牙」的化身之間。
右側人物藉由身上的鳶尾花飾，我們知道他是「法國」；而左邊則藉由頭盔上的的獅子標誌，我們知道他代表「西班牙」。
1619年，路易十三為了不讓政變逃離後的瑪莉．梅迪奇在昂古萊姆持續凝聚她的反動勢力，他決定與母后和談。 他們想起了黎胥留，決定給他一個機會，讓他對母后「曉以大義」，終於促成昂古萊姆的和平協議。